主机屋网站,深圳微商城网站制作公司,国家在线观看免费视频,广州网站建设网站《生物大分子模拟》由会员分享#xff0c;可在线阅读#xff0c;更多相关《生物大分子模拟(14页珍藏版)》请在人人文库网上搜索。1、第一1、 computational biology计算机生物学是利用计算的方法对复杂生命现象和过程进行研究和预测的科学。它是理论与数据分析、数学建模和计…《生物大分子模拟》由会员分享可在线阅读更多相关《生物大分子模拟(14页珍藏版)》请在人人文库网上搜索。1、第一1、 computational biology计算机生物学是利用计算的方法对复杂生命现象和过程进行研究和预测的科学。它是理论与数据分析、数学建模和计算机模拟在生物学、行为学、社会群体系统中的应用与研究。它是数学、生物、物理、化学和计算机科学等高度交叉的学科并与人类的生活与健康紧密结合。2、 the four choices define a model for a computer simulation自由度、力场、外部环境、运动方程第二分子模型的代表量子力学、量子/分子力学、分子力学、联合原子模型、粗粒化模型分子力学又叫力场方法(force field method)是基于经。2、典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法。与量子力学不同它求解的是Newton方程而不是薛定谔方程。(用量子力学处理分子计算量特别大因此量子力学方法适用于处理小分子体系。分子力学计算量较小更适合于大分子体系可考虑额外效应)简单分子力场分子力场是分子力学的核心简单作用模型力场的可移植性成键/非键相互作用键长、键角、二面角、范德华作用、静电作用、交叉相互作用(五种类型老师说一定会考)3、 Potential energy functions由于分子力学是经验的计算方法不同的分子力学方法会采用不同的势能函数( Potential Energy Function P。3、EF)表达式而且力场参数值也会不同。一般将分子的PEF分解成五部分4、 polarizability effect将电介质放入电场表面出现电荷。这种在外电场作用下电介质表面出现电荷的现象叫做电介质的极化。带电的配基会是蛋白质部分受到极化。5、 force fieldtwo most popular force field分子力场并不计算电子相互作用它是对分子结构的一种简化模型。一个分子的能量可以近似看作构成分子的各个原子的空间坐标的函数简单地讲就是分子的能量随分子构型的变化而变化而描述这种分子能量和分子结构之间关系的就是分子力场函数。传统力场、第二代力场、通用力场比较不同程序计算。4、得到的能量值无意义AMBER力场由Kollman课题组开发的力场是目前使用比较广泛的一种力场适合处理生物大分子。AMBER力场的势能函数形势较为简单所需参数不多计算量也比较小这是这个力场的一大特色但也在一定程度上限制了这个力场的扩展性。本力场用谐振子模型计算键长伸缩能和键角弯转能用傅立叶级数的形式来描述二面角扭转能选用Lennard-Jones势来模拟范德华力用库仑公式来描述静电相互作用。CHARMM力场由Karplus课题组开发对小分子体系到溶剂化的大分子体系都有很好的拟合。第三6、 local minimum能量优化寻找研究体系能量极小的状态从数学角度看是处理多。5、维函数的优化问题。优化的方法降低体系能量到最靠近的一个最小。窄而深的最小值的统计学大小可能比高能下宽的最小值要少。7、 global minimum全局优化研究的是多变量非线性函数在某个约束区域上的全局最优解的特性和构造寻求全局最优解的计算方法。由于很可能在一个全局优化问题里存在多个局部最优解且它们不同于问题的全局最优解因此人们无法借助于经典的局部优化方法求解这些问题。8、 steepest descents最速下降法又称为梯度法是1847 年由著名数学家Cauchy 给出的。其优点是工作量少存储变量较少初始点要求不高缺点是收敛慢效率不高有时达不到最优解。最速下降法从目标函数。6、的负梯度方向一直前进直到到达目标函数的最低点。梯度下降法的计算过程就是沿梯度下降的方向求解极小值。9、 conjugate gradients methodscompare共轭梯度法是求解特定线性系统的数值解的方法其中那些矩阵为对称和正定。共轭梯度法是一个迭代方法所以它适用于稀疏矩阵系统因为这些系统对于像乔莱斯基分解这样的直接方法太大了。这种系统在数值求解偏微分方程时相当常见。共轭梯度法是介于最速下降法与牛顿法之间的一个方法它仅需利用一阶导数信息但克服了最速下降法收敛慢的缺点又避免了牛顿法需要存储和计算Hesse矩阵并求逆的缺点共轭梯度法不仅是解决大型线性方程组最有用的方法之。7、一也是解大型非线性最优化最有效的算法之一。共轭梯度法是一个典型的共轭方向法它的每一个搜索方向是互相共轭的而这些搜索方向d仅仅是负梯度方向与上一次迭代的搜索方向的组合因此存储量少计算方便。10、two methods for global energy minimization模拟退火是受金属热加工技术的启迪而发展起来的一种随机搜索算法。将一个优化问题比拟成一个金属物体 将优化问题的目标函数比拟成物体的能量 问题的解比拟成物体的状态 问题的最优解比拟成能量最低的状态 然后模拟金属物体的退火过程 从一个足够高的温度开始逐渐降低温度 使物体分子从高能量状态缓慢的过渡到低能量。8、状态 直至获得能量最小的理想状态为止从而得到优化问题的全局最优解。新状态接受概率仅依赖于新状态和当前状态并由温度加以控制。质量高简单、通用、易实现。由于要求较高的初始温度、较慢的降温速率、较低的终止温度以及各温度下足够多次的抽样因此优化过程较长。遗传算法是一种以自然选择和遗传理论为基础 将生物进化过程中适者生存规则与种群内部染色体的随机交换机制相结合的随机化搜索算法。第四相空间时间平均系统平均11、 Ergodic Hypothesis遍历性假设是一个分子系统的足够长时间的演化(保持能量守恒)可遍历(或无限接近)任何微观状态。(绝大多数情况下不成立)不是真实的因为采样时间非。9、常短。但在一些特殊性情况是真实的。12、 Metropolis approachmetropolis是一种采样方法一般用于获取某些拥有某些比较复杂的概率分布的样本。采样最基本的是随机数的生成一般是生成具有均匀分布的随机数。13、 General steps of a Monte Carlo simulation蒙特卡洛方法( Monte Carlo method) 也称统计模拟方法 是20世纪40年代中期由于科学技术的发展和电子计算机的发明 而被提出的一种以概率统计理论为指导的一类非常重要的数值计算方法。 是指使用随机数( 或更常见的伪随机数) 来解决很多计算问题的方法。MC方法的。10、起源于布丰投针实验。针对待求问题 根据物理现象本身的统计规律 或人为构造一合适的依赖随机变量的概率模型 使某些随机变量的统计量为待求问题的解 进行大统计量( N) 的统计实验方法或计算机随机模拟方法。(大数定理中心极限定理)(1)选取所要研究的系统并建立适当的模拟模型。(2)设定模拟区域的边界条件,选取粒子间作用势模型。(3)设定系统所有粒子的初始位置和初始速度。(4)计算粒子间的相互作用力和势能,以及各个粒子的位置和速度。(5)待体系达到平衡,统计获得体系的宏观特性。大数定理与中心极限定理与模拟退火的区别模拟退火先升温再降温不关心过程MC模拟温度不变关心过程温度等于生。11、理温度随机数各种随机数随机数必备的两个特点独立性和均匀性伪随机数的统计检验均匀性在【0,1】内等长度子区间中随机数的数量是一样的第五14、 the typical time step in a MD simulation时间步长是根据分子振动或转动频率来确定的太长的时间步长会造成分子间的激烈碰撞体系数据溢出太短的时间步长会降低模拟过程搜索相空间的能力因此一般选取的时间步长为体系各个自由度中最短运动周期的十分之一。设为分子中最小伸缩振动周期的十分之一一般碳氢的伸缩振动周期最短是10fs。所以速度限制在1fs。15、 why , choosing such a time ste。12、p16、 The Leap-frog method蛙跳算法是一种全新的启发式群体进化算法具有高效的计算性能和优良的全局搜索能力。作为一种新型的仿生物学智能优化算法结合了基于模因进化的模因演算法和基于群体行为的粒子群算法。该算法具有概念简单调整的参数少计算速度快全局搜索寻优能力强易于实现的特点。蛙跳算法的思想是在一片湿地中生活着一群青蛙。湿地内离散的分布着许多石头青蛙通过寻找不同的石头进行跳跃去找到食物较多的地方。每只青蛙个体之间通过文化的交流实现信息的交换。每只青蛙都具有自己的文化。每只青蛙的文化被定义为问题的一个解。湿地的整个青蛙群体被分为不同的子群体每个子群体有着自己的文。13、化执行局部搜索策略。在子群体中的每个个体有着自己的文化并且影响着其他个体也受其他个体的影响并随着子群体的进化而进化。当子群体进化到一定阶段以后各个子群体之间再进行思想的交流(全局信息交换)实现子群体间的混合运算一直到所设置的条件满足为止。边界条件真空边界条件周期边界条件截断半径的边界条件 17、 Box types in PBC立方体、十二面体、六方柱、截断正八面体格子的选取必须足够大考虑分子的旋转。正十二面体和截断正八面体用得比较多18、 why ,electrostatic interactions are problematic in MD长程力随距离的增加而缓慢。14、减少。如静电力。这种静电想回作用会消退的。19、 the most efficient algorithm to compute electrostatic interactions so farEwald 求和在k空间求和那一部分的级数会发散。通常为了避免这种问题分子模拟的程序在处理非电中性系统的Ewald 求和是都会给系统加上一个均匀分布的背景电荷密度来中和这部分电荷。如果你的体系净电荷不大(比如说只有-2 e)那么这个背景电荷的影响是比较小的反之如果你的体系净电荷很大那么Ewald 求和带来的误差就会很大。(使用快速傅里叶变换)20、 microcanonical, canon。15、ical, and isothermal-isobaric ensembles微正则系综(microcanonical ensemble)系综里的每个体系具有相同的能量(通常每个体系的粒子数和体积也是相同的)。正则系综 (canonical ensemble)系综里的每个体系都可以和其他体系交换能量(每个体系的粒子数和体积仍然是固定且相同的)但是系综里所有体系的能量总和是固定的。系综内各体系有相同的温度等温等压系综(isothermal-isobaric ensemble)正则系综的推广体系间可交换能量和体积但能量总和以及体积总和都是固定的。(系综内各体系有相同的粒子数。)正如它的。16、名字系综内各个体系有相同的温度和压强。21、 how, couple the system at constant temperature and pressure in MD一个明显的方式来改变系统的温度是调节速度比例。简单的速度扩展方法是通过因子控制。NVT系综就是通过控制体积(密度)来控制体系的压力。压力可以保持在一个常数值通过简单地伸缩体积即改变模拟细胞的体积。模拟盒子的体积被因子缩放。22、 Particle decompositionPD是一种简单的并行算法类型。PD算法比较容易实现 但是由于它需要各处理器不停交换粒子的位置信息 通信开销相当大 难以实现大规模MD模拟。 。17、同时它对硬件尤其是网络性能要求高 否则并行效率会大打折扣。在开始模拟,粒子被分配到处理器。粒子之间的力需要分配给处理器,这样力负载均衡。这种分解要求每个处理器知道系统中至少一半的粒子坐标,从而达到高N的处理器数量。因为这PD没有很好的伸缩性。现在采用长程作用才是有用的尤其NMR距离或方向约束。23、 domain decomposition.DD算法的原理是模拟盒子被分解为一些相同大小的区域小盒子盒子的大小可以根据截断半径得到 一般取边长等于或者大于截断半径。 每个处理器分担一个盒子内粒子的作用力、 位置和速度等 这样粒子可以在小盒子之间自由移动。 这样的好处在于一个处理器只要考虑。18、其自身分担区域与相邻区域的粒子间作用力 从而大大减少处理器之间的通信量。DD通常可以得到很高的并行效率 适用于大量复杂粒子的模拟。但由于处理器存储的是特定范围内的粒子 在运行过程中难免会发生有些处理器存储粒子多 有些存储少的情况 这样会造成处理器负载不均。 粒子数目少的处理器早早完成运算 然后等待负荷较重的处理器运算完才能交换信息 这会大大影响并行效率。所以DD算法中负载平衡是关键 其编程相当复杂。24、 The two major limitations of MD详细的平衡并不容易。遍历性并不总是得到保证。第六25、 RMSD and RMSFRMSD表示的是分子结构变化的。19、程度。适合同一个蛋白的对比RMSD是计算在某一时刻的构象与目标构象所有原子偏差的加和对原子数的平均。用来表是蛋白质结构之间差异的参数是两个结构之间原子位置的 RMSD以一个结构中的原子与另外一个结构中对应原子为计算标的因此如果两个分子在座标系统中以不同的位置开始计算那么不管其结构是否相似这两者之间的 RMSD 必定相当大。也因为这样我们为了要计算有意义的 RMSD 两者的结构要尽可能的重叠。可以通过计算 RMSD 来当作评估蛋白质结构的可信度: 在模拟过程中分子会不断的发生变化而对于我们而言必须等到分子结构在稳定的状态下(fluctuation较小时)再进一步进行分析这样。20、才比较有意义。RMSF值表示的是分子中各个原子运动的自由程度RMSF计算的是一个粒子在时间T内其位置的偏移量之平方和随时间的平均后再开方。RMSF的计算可以写成积分的形式时域上(0,T)区间的积分。RMSF和粒子的B-factor是相关的26、 Algorithms for cluster analysis聚类分析是一种分类的多元统计分析方法。按照个体或样品的特征将它们分类使同一类别内的个体具有尽可能高的同质性而类别之间则应具有尽可能高的异质性。从大量的构象选择一个小数量的“代表”做后续的分析。27、 Normal mode analysis简正模分析最小化构象的势能海赛矩阵的计算海赛。21、矩阵对角化28、elastic network model粗粒化弹性网络模型生物分子是相当于一个三维弹性网络ENM仍和NMA一样但蛋白质模型大大简化。原子是由弹性的网络连接的。首先,没有对能源最小化必要因为所有的弹性连接的距离被他们最小能量长度取代。第二减少与NMA的标准对比。29、 principal component analysis主组分分析主成分分析是设法将原来众多具有一定相关性(比如P个指标)重新组合成一组新的互相无关的综合指标来代替原来的指标。主成分分析是考察多个变量间相关性一种多元统计方法研究如何通过少数几个主成分来揭示多个变量间的内部结构即从原始变量中导出少数。22、几个主成分使它们尽可能多地保留原始变量的信息且彼此间互不相关.通常数学上的处理就是将原来P个指标作线性组合作为新的综合指标。第七30、 Why it is generally difficult to compute free energy高能状态有一个非常低的概率和对积分微不足道的贡献,所以我们可以通过MD或MC生成准确的估计。高能状态对积分做出重大贡献,所以结果F通过MD或MC聚合不准确。采样充分得到准确的自由能数值自由能误差来源主要是采样不够31、 Free energy perturbation method自由能微扰给出了两种状态自由能的差异。自由能的差异是配分函数的比例自。23、由能微扰(FEP)是一种依靠统计学的计算自由能的方法。这种方法最早在1954年由Robert W. Zwanzig 提出来的。在这个方法中有个Zwanzig方程。自由能微扰的基本原理是从一个已知的体系出发通过一系列微小的变化转到另一个体系在每一个变化步骤中做分子动力学模拟把每一步的体系的势能带入相应的公式中就可以得到两步之间的自由能变化把所有的自由能变化加在一起就能得到两体系的自由能变化。如果有两个配体分子A和B它们和受体S 形成了复合物AS和BS。为了求算这两个配体分子和受体之间结合自由能的差值则需要通过热力学循环。先求算配体分子A和B之间的自由能变AG,然后再 求算出复合。24、物AS和BS之间的自由能变G,二者之差就是我们需要得到的自由能变化AG。在一般的自由能微扰的计算中求算的都是两个配体分子和受体之间结合能的差值。在有些应用中也可以采用这种方法来计算单个配体和受体之间的结合自由能。在这种情况下突变的过程不是一个配体到另外一个配体而是一个配体到相应的溶剂分子(一般为水分子)。微扰跨度大的过程分 成几个小过程32、 potential of mean forcePMF是指自由能曲线.自由能表面沿着选择的坐标。计算出一个物理可实现的过程。描述一个体系的不同状态需要有一个比较有区分度的变量这个变量叫“反应坐标”正确的选取反应坐标非常重要需要对所研究体系。25、的本质有比较深入的了解比如蛋白质模拟中振动频率比较小的二面角拉伸问题中的位移等等。体系的配分函数是Q他是对玻尔兹曼因子在所有自由度的上的积分lnQ对应自由能但这个量表示的是整个体系处在平衡态的热力学性质我们可能更关心体系的不同状态的区别所以在积分时加上一个delta函数delta(z-x)其中z是反应坐标得到的就是平均力势PMF可以理解为反应坐标为x时体系的自由能。33、 reaction coordinates(选反应坐标)反应坐标是一个抽象的一维坐标代表进步沿反应途径。它通常是一个几何参数变化转换成一个或多个分子实体。在分子动力学模拟中,反应坐标叫做集体变量。34、MM。26、/PBSA method在amber中可以通过mm/pbsa来计算这个相对自由能。MM/PBSA全称是 Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area。该方法成功运用于生物大分子体系包括DNA的构象变化、蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-小分子的相互作用。从其名字便可看出该方法将结合自由能拆成了多项分别计算如Molecular Mechanics代表动力学项。其具体拆法如下受体R与配体L的结合自由能Gb可写成如下形式 GbEMMGsolvTSGbEMMGsolvTS其中EMM是真空中受体-配体结合前后动力学能量的差值动。27、力学项又包含三项Eint、EedW和Eelec其中int指键、键角及二面角这些在分子动力学理论里都有详细介绍。相比较而已动力学项也是最好计算的对体系跑完MD后该项便可从记录的能量文件中直接得到。 第八35、 Two general strategies to enhance sampling efficiency on energy surface粗粒化模型与分子动力学模拟相结合提高采样效率的方法根据热浴耦合的原理提高在低频模空间的采样效率36、 give an example for each strategy弹性网络模型(考过)S肽类似物的折叠/去折叠第九37、 multi-sca。28、le modeling多尺度模拟38、 the purpose for coarse-graining减少自由度频率快速运动流畅的潜能的表面长时间的步骤可以采取微妙模拟的可能39、 the most important issue in coarse-graining粗粒度的水平我们需要多少描述细节? 我们可以描述多少细节?由于大幅削减粒子的数量和交互,加快了时间步长。虽然失去细节但也要保证准确性。40、at least two kinds of coarse-grained models of biomolecules联合原子模型在united-atom模型中CH3 group看成一个粒子。29、仅仅是把C-H键和H-C-H角给近似掉了主要因为这两种势能是属于硬自由度范围对于模拟结果影响很小往往是可以忽略的(所以模拟中键长常常固定往往是基于这个考虑)。格点模型( Lattice model)快速/详尽的一代的低分辨率的结构第十41、 Simulations methods used for structure calculation/refinementrestrained molecular dynamics (rMD)约束的分子动力学simulated annealing (SA)模拟退火hybrid methods42、 structure prediction and。30、 design(假设) 蛋白质分子天然构象为处于热力学最稳定能量最低状态根据Anfinsen热动力学原理 蛋白质在细胞中应该处在它与环境的自由能最低态。 这意味着可以根据物理、 化学、 生物学等知识来设计蛋白质的能量函数 据此寻找这种最低自由能所代表的结构。大多数蛋白质的天然活性状态接近热力学上的最稳定态。小分子设计基于构效关系的小分子药物设计基于受体结构的小分子药物设计大分子序列设计设计自发折叠为特定三维结构的氨基酸序列在既有三维结构框架上设计具有特定生物学功能的氨基酸序列1997年锌指结构域序列的全新设计2003年具有全新结构的alpha/beta 蛋白2003-04年具。31、有全新配基结合功能的RBP蛋白活性中心设计2004年酶的从头设计2006年限制性内切酶专一性的重新设计43、 Three kinds of methods for structure prediction44、 Docking分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程。分子对接(使依据配体与受体作用的“锁-钥原理”模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。配体与受体相互作用是分子识别的过程主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。45、 rigid-body and flexible docking刚体对接指在对接过程中研究体系的构象不发生变化。适合考察。32、比较大的体系如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。半柔性对接指在对接过程中研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接对接过程中小分子的构象一般是可以变化的但大分子是刚性的。柔性对接指在对接过程中研究体系的构象基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。由于计算过程中体系的构象可以变化所以计算耗费最大。分子对接的目的是找到底物分子和受体分子间的最佳结合位置所以要面对的重要问题是如何找到最佳的结合位置和如何确定对接分子间的结合强度粗粒化力场粗粒化模拟粗粒化模型只针对特定的体系4个重原子一个粗粒化位点环状结构2个原子,一个位点静电作用计算难度最大最耗时Constrain:弹簧型Restrains完全不动调节温度N,V,不变T改变调节压强N,V不变改变盒子体积三维26个格子3的三次方减去一采样定理:fs,max2f,max细致平衡原理伞形采样构象分布不是玻尔兹曼分布乘以玻尔兹曼因子即可得到玻尔兹曼分布增加采样的两条途径提高能量极小点增加动能(提高温度)1.4A:水的半径请浏览后下载资料供参考期待您的好评与关注。
